Angelman Sendromu

Angelman Sendromu

Angelman Sendromu, anneden kalıtılan UBE3A geninde fonksiyon bozukluğunun neden olduğu bilişsel bozukluğa yol açan genetik bir sendromdur. Prevalansının yaklaşık 12.000-20.000 canlı doğumda bir olduğu tahmin edilmektedir. Bu sendrom konuşma geriliği, ataksik yürüyüş ve tremor gibi motor problemler ile beraber uygunsuz gülmeler ile karakterizedir. Angelman sendromu olan hastaların %80-90’ında EEG bozukluğunun eşlik ettiği erken dönem inatçı epileptik nöbetler görülür.

Otizmli çocuklarda çeşitli kromozomal yeniden düzenlemeler bildirilmiş olmasına rağmen (translokasyon, inversiyon gibi), en yaygın olanlardan bazıları anne kromozomu üzerindeki 15q11-q13’ün duplikasyonlarıdır.

Angelman sendromunda otizm spektrum bozukluğu (OSB) belirtilerini düşündüren sosyal ve iletişimsel sorunlar, dil gelişim geriliği ve kısıtlı-tekrarlayıcı davranışlar ve ilgi alanları görülebilmekle birlikte hemen hiç OSB belirtisi olmayan hastalar da bulunmaktadır. Bir çalışmada Angelman Sendromu olan 19 çocuktan sekizinin otizm tanısı da aldığı bulunmuştur. Başka bir populasyon çalışmasında mental retardasyonu ve epilepsi tanısı almış olan çocukların dahil edildiği bir grupta dört çocukta Angelman sendromu saptanmış ve bu çocukların tamamının otizm tanısını da karşıladığı bulunmuştur. Otizmin Angelman Sendromunda bir eş tanı olarak bulunabileceği düşünülmektedir. Buna karşın otizmin AS’da davranışsal fenotipin bir parçası olarak ele alınabileceğini ifade eden yazarlar da vardır.

Anneden gelen UBE3A geninin 15q11-13 kolunda saptanan delesyon hastaların %70’de görülür ve UBE3A proteinin üretiminde bozukluğa neden olur. Bu protein sinaptik gelişimde ve organizasyonda, nöronal matürasyonda ve GABA seviyesinin korunmasında rol alır. Maternal UBE3A geninde nokta mutasyonları Angelman sendromu olanların yaklaşık %11’inde, uniparentaldisomi hastaların %7’sinde ve imprinting defekti (metilasyon bozuklukları) yaklaşık %3’ünde saptanır. Angelman Sendromunda 15q11-q13 geninde genellikle delesyona uğrayan bölge; GABAa reseptörlerinin alt ünitelerinin alfa 5, beta 3 ve gama 3 kodlarını içerir. Epileptik nöbetler, daha çok 1-3 yaş arasında başlangıç gösterir fakat hastaların yaklaşık %25’inde bir yaşından önce gelişebilir. Erken başlangıçlı nöbetler, OSB belirtileri ile ilişkili olabilir. UBE3A geninde delesyon olanlarda epilepsi kliniği daha ağır seyrederken, uniparenteraldisomi alt tipinde ise epileptik nöbetler klinik olarak daha hafif ve daha nadirdir.

İnfantlarda en sık miyoklonik nöbetler gözlenir. Ateşli nöbetler hastaların %50’sinde görülür ve ateş ilk nöbeti tetikleyebilir. Epilepsisi olan hastaların %95’inden fazlasında, erken çocukluk döneminde bir dönem her gün nöbet gözlenebilir. Status epileptikus hastaların %35-85’inde görülür. Aralıklı veya devamlı miyoklonik status epileptikus nadir değildir. Karakteristik EEG bulguları uyanıklıkta ritmik yüksek amplitüdlü 4-6 Hz epileptik deşarjlar, anterior ritmik 2-3 Hz epileptik deşarjlar ya da göz kapanmasıyla tetiklenen posterior dominant 3-4 Hz çentikli delta-teta aktivitesidir. Angelman sendromlu çocuklarda 3 ay ila 2 yaş arasında görülen EEG paterni tanısal karışıklığı yol açabilir. Hipsaritmiden farklı olarak yavaş dalgaların daha baskın olduğu, uyku ve uyanıklık arasında fark olmayan ve uyku esnasında fragmantasyon göstermeyen bu EEG aktivitesi psödohipsaritmi olarak adlandılır.

Altta yatan GABAerjik disfonksiyon nedeniyle tedavide GABAerjik ilaçlar olan valproat, fenobarbital ve klozepam ilk seçenek olarak kullanılır. Ketojenik diyet, dirençli nöbetleri olan hastaların neredeyse 1/3’ünde etkilidir. Karbamazepin ve okskarbazepin, Angelman Sendromunda nöbetleri kötüleştirebilir.

Epileptik nöbetler adolesan dönemi sonrasında azalma eğilimi gösterirler.