Smith-Lemli-Opitz Sendromu

Smith-Lemli-Opitz sendromu

Kalıtımı: Otozomal resesif kalıtılır.

Tanımı: 7-dehidrokolesterol (7-DHC) redüktaz (DHCR7) enziminin eksikliğinden kaynaklanan kolesterol metabolizma bozukluğu.

Temel Belirtiler: Mikrosefali, postaksiyal polidaktili ve ayak parmaklarında 2-3 sindaktili, bilişsel gerilir.

Tanısal Test: Artmış 7-DHC düzeyi ve DHCR7 geni mutasyon analizidir (dizi ve delesyon/duplikasyon analizi). Serum kolesterol konsantrasyonu genellikle düşüktür (Olguların yaklaşık %10’unda normal aralıkta olabileceği için tarama ve tanı için önerilmemektedir).

Genetik Danışma: DHCR7 genindeki homozigot veya bileşik heterozigot patojenik mutasyonlar nedeniyle oluşur. Akraba evliliği veya aynı yerleşim birimindeki evliliklerde sıklığı artmıştır. Hastalığın tekrarlama riski %25’tir. Olguların anne ve babası kesin taşıyıcıdır. Ailede SLOS hastası varsa yakın akrabalarda taşıyıcılık testleri önerilmektedir. Ailelere gebelik öncesi embriyo seçimi yapılarak preimplantasyon tanı veya anne karnında prenatal tanı seçenekleri sunulabilir.

Sıklığı: Klinik özelliklere dayalı SLOS insidansı 1: 20.000 ile 1: 60.000 olarak tahmin edilmiştir (Ryan 1998). Taşıyıcı frekansına dayalı yapılan tahminlerde ise 1: 1.590-13.000 arasında daha yüksek bir insidans olabileceği öngörülmüştür (Battaile 2001).

Patofizyolojisi: SLOS’da biyokimyasal ve genetik alt yapı iyi tanımlanmış olsa bile, olgularda görülen fiziksel, bilişsel ve davranış sorunları ile kolesterol yetersizliği ve toksik yan ürün olan 7-DHC’ün dokularda birikmesinin patofizyolojik ilişkisi henüz tam aydınlatılamamıştır.

Kolesterol birden fazla biyolojik fonksiyona sahiptir. Özellikle büyüme-gelişme ve beyin, yüz ve orta hattın embriyonik gelişiminde temel düzenleyici olan “sonic hedgehog (SHH)” yolağındaki proteinlerin matürasyonu için gereklidir. Bu nedenle SLOS olgularında kolesterol eksikliği fetal dönemden başlayan düşük doğum ağırlığına, büyüme gelişme geriliğine, mikrosefaliye, ön beyin gelişim bozukluğu olan holoprozensefaliye ve orta hat anomalisi olan yarık damak bulgularına neden olur.

Kolesterol nöroaktif steroidler, safra asitleri, steroid hormonlar, nörosteroidler ve oksisterollerin yapısında bulunur. Özelikle nörotransmiter ve nükleer steroid hormon reseptörleri için modülatör ligand görevi gören nöroaktif steroidlerin sentezinin etkilenmesi nörogenez, nöroproteksiyon ve miyelinazasyonu etkiler.

Ayrıca hücre membranında önemli bir bileşen olan kolesterol yerine 7-DHC’ün kullanılması atipik bir hücre zarı oluşmasına ve membran trafiğinin ile sinyal iletiminin bozulmasına neden olduğu hayvan çalışmalarında gösterilmiştir.

7-DHC’ün normalden fazla olması ise dokularda oksidatif strese neden olur. Bunun sonucunda beyin gelişimi sırasında serotonerjik sistem etkilenir. Serotonin taşıyıcı proteinlerin artan ekspresyonunun ve terminal sinapslarda serotonin artmasının SLOS hastalarında otizm spektrum bozukluğu ve anormal davranışsal fenotip ile bağlantılı olabileceği düşünülmüştür.

SLOS’un bilişsel veya davranışsal fenotipine işlevsel olarak katkıda bulunabileceği düşünülen bir diğer faktör ise diğer bilişsel gerilik sendromlarında gösterilen aksonal ve dendritik büyümede önemli bir rol oynayan Rho-GTPazlar ile ilişkili proteinlerin ekspresyonunun SLOS hayvan modellerinde değişmesidir.

Mutasyonları

SLOS’lu olgularda şimdiye kadar 200’den fazla farklı DHCR7 mutasyonu bildirilmiştir. En sık bildirilen mutasyon SLOS olgularının üçte birinde bildirilen kırpılma hatasına yol açan c.964-1G>C mutasyonudur. Diğer sık görülen mutasyonlar p.T93M (%10), p.W151X (% 6), p.R404C (% 5), p.V326L (% 5) ve R352W (<%5) mutasyonlarıdır. Farklı DHCR7 mutasyonları çeşitli Avrupa popülasyonlarda gösterilmiştir. Akdeniz kökenli hastalarda daha çok p.T93M mutasyonu saptanmaktadır. Olgularda genotip-fenotip korelasyonu kurmak nispeten zordur ve aynı genotipe sahip hastalarda hastalık hafif veya şiddetli olabilir (Porter 2008).

Fenotipik özellikleri

Belirgin ve karakteristik yüz özelliklerine eşlik eden polidaktili ve ayak parmaklarının 2-3 sindaktilisinin olduğu mikrosefalisi olan otizm ve/veya bilişsel geriliğe sahip olgular SLOS sendromunun tipik prezantasyonudur. Olgularda mikrosefali (%84), postnatal büyüme gelişme geriliği (%82), zihinsel engel (%95), yapısal beyin anomalisi (%37), konjenital kalp hastalığı (%54) sık olan bulgulardır. Olgularda belirgin yüz özelliklerinin ve majör/minör anomalilerin görülme sıklığı Tablo 1’de özetlenmiştir (Kelley 2000).

Karakteristik yüz görünümleri

Karakteristik yüz özellikleri arasında dar alın, epikantal kıvrımlar, ptozis, antevert (önden görünür olan) burun deliklerinin olduğu kısa burun, çene genişliğini koruyan kısa çene ve glabella üzerine uzanan burun kökü üzerinde kapiller malformasyon olabilir. Karakteristik yüz görünümü bazı kişilerde belirsiz olabilir, ancak dismorfik özelliklerin ciddiyeti hem biyokimyasal hem de fiziksel anormalliklerin ciddiyeti ile ilişkilidir (Nowaczyk ve ark 2012).

#### Tablo 1 Belirgin yüz özellikleri ve majör/minör anomali sıklıkları

Görüntüleme Bulguları

SLOS hastalarında genellikle beynin orta hat yapıları etkilenmektedir. Korpus kallosum, intraventiküler septum ve inferiyor serebellar vermis malformasyonları en yaygın görülenlerdir. Korpus kallosum malformasyoları lateral ventrikülde şekil değişikliklerine, inferiyor vermis etkilenmesi ise serebellar tonsillerin yerleşiminde değişikliklere yolaçar. Sık saptanan araknoid kistler de orta hatta yerleşme eğilimlidir. Hastaların dörtte birinde tam korpus kallosum agenesizi bidirilmiştir. Nadiren lobar anomaliler, özellikle holoprozensefali görülür. İlginç olan bir bulgu ise beklenenin aksine myelinizasyonun genellikle yaş ile uyumlu olmasıdır. Kolesterol, embriyonik beynin orta hat şekilenmesinde rol alan sonic hedgehog proteinin kofaktörüdür. Hastalığın ciddiyeti ile beyin malformasyonları arasında ilişki vardır (Lee 2013).

MR spektroskopi incelmesinde lipit ve kolin düzeylerinin, serum kolesterol öncülleriyle ve klinik ciddiyet ile doğru orantılı olduğu gösterilmiştir.

Caruso PA, Poussaint TY, Tzika AA, Zurakowski D, Astrakas LG, Elias ER, Bay C, Irons MB. MRI and 1H MRS findings in Smith-Lemli-Opitz syndrome. Neuroradiology. 2004 Jan;46(1):3-14. doi: 10.1007/s00234-003-1110-1. Epub 2003 Nov 5. PMID: 14605787.

EEG ve Epilepsi

Hastaların yaklaşık yarısında interiktal epileptiform deşarjların saptandığı bildirilmekle beraber, SLOS hastalarında epileptik nöbetler seyrek görülür. EEG bulguları bir çalışmada artmış DHB ciddiyeti ile ilişkilendirilmiştir (Schreiber 2014).

Bilişsel ve Motor Özellikleri

Hastaların büyük bölümünde orta veya ağır zihinsel yetersizlik ve buna eşlik eden DHB belirtileri görülür. Yüzde 10’unda ise IQ skoru 50 ila 70 arasındadır. 145 olgunun değerlendirildiği bir çalışmada dokuz hastanın (%6.2), IQ skoru 80’nin üzerinde bulunmuştur (Eroğlu 2017). İfade edici dil, alıcı dile göre daha çok etkilenir. Bebeklik döneminde hipotonisite, ilerleyen yaşlarda ise kaba motor becerilerde bozukluk görülür. İnce motor beceriler daha korunmuştur. Neredeyse tüm hastalar bağımsız yürümeyi başarabilir.

• Opistokinezi, baş ve sırtın hızlıca aşırı ekstansiyona getirilmesi, SLOS hastalarının yarısında görülen tipik bir hareket paternidir. Yaşla beraber gerileme eğilimindedir. Bazen bebeklerde kısa süreli opistotonus şeklinde görülebilir.

• Bir diğer tipik hareket kolların gerilmesi ve bunu takip eden el çırpmadır. Davranış Özellikleri

• Kafa vurma ve kendini ısırma en sık görülen zarar verme davranışıdır. Kesitsel olarak hastaların yüzde 35’ inde görülür ve yaşam boyunca ise üçte ikisinde ortaya çıkar.

• El, yüz ve ayaklarda duyusal hassasiyet tipiktir.

• Törensel davranışlar ve tekrarlayıcı hareket hastaların yarısında görülür. Trikotilomani sıktır.

• SLOS otizmin en sık görüldüğü monogenik hastalıklardandır. Otizm spektrum bozukluğu hastaların yüzde 75’ine kadar bildirilmiştir.

• DHB sıklıkla eşlik eder ve psikostimulan ilaçlara yanıtsız olabilir.

• Bebeklikte huzursuzluk, gece boyu sürebilen tiz sesli ağlama krizleri vardır.

• Uykuya dalma ve sürdürme sorunları hastaların yüzde 70’inde görülür. Horlama ve ağızdan nefes alma, yüz yapısı ve hipotonisite nedeniyle sıktır.

• Uykusuzluk duygu durum bozukluğu, öğrenme ve bellek sorunlarını kötüleştirebilir.

• Sabırsızlık, kaygı ve hızlı duygu geçişi gösterebilirler. Aşırı mutluluk hali olabilir.

• Hastalığın taşıyıcısı olan akrabalarda intihara eğilim bildirilmiştir. Hastalardaki bilişsel etkilenmenin koruyucu olduğu düşünülmektedir (Diaz-Stransky).

Tedavi

Kolesterol takviyesi en sık uygulanan tedavi yöntemidir. Kolesterolun kan beyin bariyeri geçirgenliğinin düşük oluşu ve beyinin kendi kolesterolünü sentezlemesi bu yaklaşımın etkiliğini sorgulatmaktadır. Ebeveyn raporlarına dayalı çalışmalar kolesterol takviyesinin algı, dikkat ve davranış sorunlarında düzelmeler yaptığını bildirmektedir. Bir diğer tedavi yaklaşımı HMG CoA redüktaz inhibitörü olan simvastatinin kullanılmasıdır. Reziduel DHCR7 enzim aktivitesi olan hastalarda simvastatinin enzim aktivitesini arttırdığı bilinmektedir. Kan beyin bariyerini geçen simvastatinin 23 SLOS hastasında irritabiliteyi azalttığı bildirilmiştir (Wassif 2017).

Referanslar

1. Freeman KA, Eagle R, Merkens LS, Sikora D, Pettit-Kekel K, Nguyen-Driver M, Steiner RD. Challenging behavior in Smith-Lemli-Opitz syndrome: initial test of biobehavioral influences. Cogn Behav Neurol. 2013 Mar;26(1):23-9

2. Tierney E, Nwokoro NA, Porter FD, Freund LS, Ghuman JK, Kelley RI. Behavior phenotype in the RSH/Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet. 2001 Jan 15;98(2):191-200.

3. Thurm A, Tierney E, Farmer C, Albert P, Joseph L, Swedo S, Bianconi S, Bukelis I, Wheeler C, Sarphare G, Lanham D, Wassif CA, Porter FD. Development, behavior, and biomarker characterization of Smith-Lemli-Opitz syndrome: an update. J Neurodev Disord. 2016 Apr 5;8:12.

4. Lowry RB, Yong SL. Borderline normal intelligence in the Smith-Lemli-Opitz (RSH) syndrome. Am J Med Genet. 1980;5(2):137-43.

5. Nowaczyk MJ, Waye JS. The Smith-Lemli-Opitz syndrome: a novel metabolic way of understanding developmental biology, embryogenesis, and dysmorphology. Clin Genet. 2001 Jun;59(6):375-86.

6. Lee RW, Conley SK, Gropman A, Porter FD, Baker EH. Brain magnetic resonance imaging findings in Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet A. 2013;161A(10):2407-2419. Doi:10.1002/ajmg.a.36096

7. Schreiber JM, Lanham DC, Trescher WH, et al. Variations in EEG discharges predict ADHD severity within individual Smith-Lemli-Opitz patients. Neurology. 2014;83(2):151-159

8. Eroglu Y, Nguyen-Driver M, Steiner RD, et al. Normal IQ is possible in Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet A. 2017;173(8):2097-2100.

9. Diaz-Stransky A, Tierney E. Cognitive and behavioral aspects of Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2012 Nov 15;160C(4):295-300.

10. Wassif CA, Kratz L, Sparks SE, Wheeler C, Bianconi S, Gropman A, Calis KA, Kelley RI, Tierney E, Porter FD. A placebo-controlled trial of simvastatin therapy in Smith-Lemli-Opitz syndrome. Genet Med. 2017 Mar;19(3):297-305.

11. Nowaczyk MJ, Irons MB. Smith-Lemli-Opitz syndrome: phenotype, natural history, and epidemiology. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2012 Nov 15;160C(4):250-62. doi: 10.1002/ajmg.c.31343. Epub 2012 Oct 11. PMID: 23059950.

12. Kelley RI, Hennekam RCM. The Smith-Lemli-Opitz syndromeJournal of Medical Genetics 2000;37:321-335.

13. Porter FD. Smith-Lemli-Opitz syndrome: pathogenesis, diagnosis and management. Eur J Hum Genet. 2008 May;16(5):535-41. doi: 10.1038/ejhg.2008.10. Epub 2008 Feb 20. PMID: 18285838.

14. Battaile K, Battaile B, Merkens L, et al. Carrier frequency of the common mutation IVS8-1G.C in DHCR7 and estimate of the expected incidence of Smith-Lemli-Opitz syndrome. Mol Genet Metab. 2001;72:67–71.

15. Ryan AK, Bartlett K, Clayton P, et al. Smith-Lemli-Opitz syndrome: a variable clinical and biochemical phenotype. J Med Genet. 1998;35:558–565

16. Porter FD, Herman GE. Malformation syndromes caused by disorders of cholesterol synthesis. J Lipid Res. 2011;52(1):6-34. doi:10.1194/jlr.R009548